메디칼타임즈=최선 기자주사제 형태의 알츠하이머 치료제 아두카누맙, 레카네맙이 상용화된 가운데 경구용으로 개발중인 신약 후보물질 T3D-959의 임상 2상 결과가 공개됐다.임상에서 설정된 주요 연구 종말점인 알츠하이머 질병 평가 척도(ADAS-Cog11) 및 환자 변화 평가 척도(CGIC)에서 위약 대비 통계적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.T3D 테라퓨틱스가 개발중인 경구용 알츠하이머 치료제 T3D-959의 임상 2상 탑라인 결과가 25일 알츠하이머병 임상시험(CTAD) 국제 컨퍼런스에서 공개됐다.T3D-959는 알츠하이머나 기타 신경퇴행성 장애에 존재하는 포도당 및 지질 대사 장애를 개선하기 위해 설계된 작은 분자, 경구 전달된 뇌 투과성 PPAR 델타/감마 이중 핵 수용체 작용제다.경구용 제제로 관심을 끈 알츠하이머 신약 후보물질 T3D-959이 임상 2상에서 효과 입증에 실패했다. 다만 고위험군에서 일정 효과를 확인해 향후 추가 임상의 가능성을 열어뒀다.임상 2상 PIONEER 연구는 경도-중등도 알츠하이머병 환자를 대상으로 위약과 T3D-959를 이중맹검 방식으로 효능과 안전성을 비교하도록 설계됐다.MMSE 14~26, 임상 치매 등급(CDR)-글로벌 0.5~2.0, CDR-SB 3.0) 이상을 가진 환자 총 250명을 대상으로 24주에 걸쳐 3가지 용량의 T3D-959 (15mg, 30mg, 45mg) 중 하나 또는 위약을 매일 한 번씩 경구 투여해 변화를 살폈다.분석 결과 모집단에서 주요 연구 종말점인 ADAS-Cog11 및 임상 글로벌 변화(CGIC)가 충족되지 않았다.연구진은 "임상 참여자 중 ApoE4 양성의 수가 적고, 45%는 낮은 pTau-217 비율을 가지고 있었다"며 "알츠하이머의 병리적인 바이오마커가 적었다는 점이 임상에 영향을 미쳤을 수 있다"고 해석했다.혈장 pTau-217 비율은 알츠하이머 위험 및 심각도와 상관 관계가 있으며 병리학의 지표 역할을 한다. 실제로 pTau-217 비율이 높은 환자군을 따로 분석한 결과 30mg T3D-959 투약군에서 ADAS-Cog11 지표 충족뿐 아니라 혈장 아밀로이드-베타 42/40 비율 변화도 관찰됐다.알츠하이머 고위험 지표를 가진 환자군에서 T3D-959는 6개월 만에 아밀로이드-베타 42/40 변화에서 레카네맙과 비슷한 정도의 효과를 나타낸 만큼 환자군 선별을 통한 추가 임상이 필요하다는 것이 연구진의 판단.연구진은 초록에서 "임상 2상에서 T3D-959의 강력한 안전 프로파일을 확인했다"며 "추후 연구에서 pTau217과 non-pTau217의 비율이 0.015 이상인 알츠하이머 환자를 대상으로 T3D-959 30mg을 평가할 필요성이 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자레카네맙이 미국 FDA로부터 두번째 치매 신약으로 승인받은지 불과 11일만에 도나네맙의 임상 3상 데이터가 공개되면서 벌써부터 치매 신약 간 경쟁 구도가 형성되고 있다.레카네맙과 도나네맙이 아밀로이드 베타(Aβ) 축적을 저해하는 같은 기전의 항체신약이라는 점, 비슷한 평가 척도의 사용 및 같은 기간인 18개월간 인지 기능 변화를 살폈다는 점에서 동일선상의 비교가 불가피해진 것.도나네맵의 경우 초기 경도 인지장애를 가진 사람들의 경우 인지 감소 속도가 최대 60%까지 지연되고 뇌의 아밀로이드 제거율이 90%에 달해 지표상으로는 레카네맙에 승기를 잡은 것이 아니냐는 평이 나온다.특히 환자의 상태에 따라 효과도 변한다는 점에서 무엇보다 효과가 최대화되는 적정 대상군 선별이 도나네맙과 같은 항아밀로이드 계열 약제의 관심사로 떠오르고 있다. 임상 전문가들이 본 두 약제별 기전의 차이 및 장단점 등에 대해 정리했다.▲레카네맙 vs 도나네맙…임상 3상 맞불2021년 최초로 승인된 아두카누맙을 비롯해 레카네맙과 도나네맙 모두 뇌에서 끈적끈적하고 신경 독성을 유발, 뉴런을 손상시키는 단백질인 아밀로이드를 표적(항아밀로이드)으로 하는 항체 신약이다.기전이 같은 만큼 아밀로이드 플라크 제거 효과뿐 아니라 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용까지 공유한다. 아밀로이드 베타 가설에 기반한 신약간 비교는 태생적으로 불가피하다는 뜻.먼저 바이오젠과 에자이 사가 공동 개발한 레카네맙은 알츠하이머병 환자 1795명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약 대조 방식의 3상 임상 CLARITY AD 임상 결과를 토대로 가벼운 인지 장애 또는 가벼운 치매 단계를 가진 환자에게 투약할 수 있도록 승인됐다.위약 대비 도나네맙의 평가 척도별 상대적 속도 저하율3상은 아밀로이드 베타의 병리학 축적이 확인된 가벼운 인지 장애 또는 초기 치매 단계 환자로 이들을 1:1로 무작위 할당해 2주에 한 번씩 10mg/kg 용량으로 레카네맙이나 위약을 투약했다.연구 종말점은 임상 치매 등급 척도 합계 점수(CDR-SB)에서 기준치에서 18개월째 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 감소로 설정됐는데 레카네맙 투약군에서 위약군 대비 인지 기능 저하 속도의 27% 지연 효과가 확인됐다.릴리사가 개발중인 도나네맙의 임상 3상 풀데이터는 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 공개됐다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자 1736명의 참가자에서 한달 간격(처음 3회 투여 시 700mg, 이후 1400mg)으로 정맥 주사해 18개월까지 알츠하이머 평가 척도(iADRS) 및 CDR-SB로 변화를 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰고 특히 경도인지장애를 가진 참가자들은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46%까지 감소했다.▲다 같은 Aβ 항체 신약 아냐…효과부터 부작용까지 차이Aβ 가설에 기반한 신약들은 엄밀히 말해 진행되는 질병의 속도를 늦출 뿐 알츠하이머병을 원래대로 복원시키는 개선 효과는 없다.레카네맙 임상은 1차 연구 종말점 지표로 CDR-SB를 사용했고, 도나네맙은 1차 지표로 iADRS를, 2차 지표로 CDR-SB를 사용했다.CDR-SB 기준으로 두 임상 결과를 비교하면 레카네맙이 인지 기능 저하 속도의 27% 지연, 도나네맙이 36% 지연으로 도나네맙이 효과 면에서 우위를 가진 것으로 평가된다.편의성 면에서도 도나네맙이 승기를 잡았다. 두 약 모두 정맥 주사를 방식이지만 레카네맙은 2주마다, 도나네맙은 4주마다 투약하기 때문에 거동이 불편한 고령의 인지장애 환자의 특성을 고려하면 편의성 면에선 도나네맙이 앞선다.도나네맙 관련 부작용 발생 비교효과 차이는 아밀로이드 작용 수준과 범위의 차이에서 발현된 것으로 풀이된다.레카네맙의 주요 타겟은 아밀로이드 베타 결합 초기의 원시섬유(protofibril)이고 올리고머에도 작용하지만 단백질이 서로 엉키면서 규칙적인 구조로 섬유화된 피브릴스(fibrils) 및 단량체(monomers)에는 상대적으로 효과가 떨어진다.도나네맙은 아밀로이드 단백질이 뭉친 플라크를 주요 타겟으로 하는데 이같은 작용 범위 차이는 다른 Aβ 항체 신약에서도 관찰된다. 플라크를 주 타겟으로 하는 아두카누맙은 올리고머에 대해선 작용하지 않고, 역시 플라크를 타겟으로 하는 칸테네루맙은 단량체와 원시섬유 대비 프브릴스에 친화력이 높은 특징을 보인다.치매학회 관계자는 "개발 중이거나 개발된 Aβ 항체 기반 약제만 해도 포네주맙, 크레네주맙, 도나네맙, 아두헬름, 레카네맙, 바피뉴주맙, 솔라네주맙 등 30여개가 넘는다"며 "기전이 미묘하게 달라 모두 동일한 효과와 안전성을 가진 것은 아니"라고 말했다.그는 "특히 치매 신약 후보물질들은 언제, 얼마나, 어떤 환자를 대상으로 투약했는지가 효과에 영향을 미쳐 각 업체들도 용량과 환자 중증도 별로 임상을 여러 갈래로 쪼개서 진행한다"며 "따라서 임상 설계에 따라 효과가 다르게 나올 수도 있다"고 설명했다.Aβ 항체 신약의 가장 큰 문제점으로 꼽히는 것은 아밀로이드 관련 영상 이상(ARIA) 부작용으로 때때로 치명적인 뇌출혈과 발작으로 이어질 수 있다. ARIA는 알츠하이머 발병 위험을 증가시키는 APOE4 유전자 변형을 가진 경우 더 빈번하게 발생하는데 효과와 마찬가지로 부작용도 각 성분마다 차이를 보인다.높은 부작용 발생률로 우려를 산 아두카누맙은 3상 임상에서 35%의 ARIA-E 발생률을 기록했고 레카네맙은 12.5%를 기록했다. 레카네맙 투약군 중 17%가 뇌출혈을 일으켰고 13%가 뇌부종을 일으켰다.도나네맙의 경우 임상 참가자의 24%에서 뇌가 붓고 31%에서 뇌출혈이 발생했다. 중증 ARIA 환자의 발생률은 1.6%로 총 세 명의 사망자가 발생했지만 ARIA 사례의 대부분은 경미하거나 중간 정도였으며 적절한 관리를 통해 안정화됐다.양동원 치매학회 이사장은 "APOE4 유전자를 가진 사람에서 치매 발병 확률이 높아지지만 항아밀로이드 약제의 효과와 부작용도 덩달아 커진다"며 "레카네맙의 경우 ApoE ε4 유전자형을 가진 환자에서 ARIA 발생률이 높아 FDA는 ApoE ε4 유전자형에 대한 테스트를 수행토록 했다"고 말했다.흥미로운 점은 도나네맙의 경우 ApoE4 대립 유전자 여부와 상관없이 효과가 일관됐다는 점. 도나네맙의 전반적인 치료 효과는 임상 기간 내내 계속 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월 째에 가장 큰 차이가 나타났다.같은 기전이라는 점에 착안해 약제간 헤드 투 헤드로 직접 비교하는 임상은 이미 진행중이다.미국 브라운의대 신경과 스티븐 샐로웨이 등이 진행한 임상은 도나네맙과 아두카누맙 모두 아밀로이드 베타 단백질 제거 기전을 갖는다는 점에 착안, 두 약제간 아밀로이드 제거 효과를 비교토록 설정됐다.자료사진미국 31개 의료기관에서 진행된 임상은 50~85세의 초기 알츠알츠하이머 환자를 대상으로 매 4주마다 도나네맙 700~1400mg(n=74), 1~10mg/kg 아두카누맙(n=74)을 76주까지 투약한 후 결과를 살폈다.투약 6개월 후 비교 분석 결과 24.1 센틸로이드 미만으로 설정된 아밀로이드 제거 달성률은 아두카누맙이 64명 중 1명(1.6%)이었던 것에 반해 도나네맙은 25명(37.9%)이었고, PET으로 확인한 기저치에서 아밀로이드 센틸로이드 수치 변화는 아두카누맙이 17% 감소에 그친 반면 도나네맙은 65.2% 감소에 달했다.▲도나네맙 3상의 의미 "최적 환자에서 최대 효과"도나네맙이 환자를 연령, 증상별로 계층화한 임상을 설계, 환자별로 다른 효과를 증명하면서 최적의 효과를 보장하는 환자군 설정이 주요한 과제로 떠오르고 있다.도나네맙은 경도인지장애를 가진 경우 iADRS에서 60% 감소 효과를 나타낸 반면, 어느 정도 질환이 진행된 AD로 인한 경도 치매 환자들에선 iADRS에서 30% 감소로 효과가 반토막이 났기 때문이다.연령별 하위 분석에서도 비슷한 결과가 나타났다. 75세 미만 환자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시킨 반면 75세 이상에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소 지연으로 효과가 떨어졌다.최적 효과를 보기 위해선 증상이 시작되는 초기 환자 및 상대적으로 젊은 연령에 투약해야 한다는 것.양동원 치매학회 이사장은 "뇌 속 아밀로이드 단백질이 과도하게 축적된 상태에서 이를 제거해도 인지 기능 개선에 효과가 없어 다양한 임상들이 초기 환자를 대상으로 하도록 임상 설계를 바꿨다"며 "실제로 최근 항아밀로이드 기반 약제 임상 결과를 보면 질병 진행을 늦추는 효과는 병의 초기일수록 강한 것으로 나타났다"고 말했다.그는 "아밀로이드 축적이 표면화되기 10~15년 전부터 인지 기능에 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 초기 환자를 대상으로 항아밀로이드 신약을 검증해볼 필요가 있다"며 "아직 증상이 발병하지 않은 사람들에게서 질병을 예방할 수 있는지 여부도 임상의 관점에서 중요한 관심사"라고 제시했다.한편 도나네맙 임상 3상은 투약 환자 선별에 있어 타우 수치의 판별 필요성을 제시한다.도나네맙 복용군 중 타우 수치가 낮거나 중간 수준인 사람들은 위약을 복용한 사람들보다 76주 동안 인지 저하 속도가 35% 더 느리게 감소했지만 타우 수치가 높은 사람들은 도나네맙 투약 여부에 상관없이 인지 저하 속도가 같은 비율로 감소했다.이 역시 최적 환자에서 최대 효과를 볼 수 있다는 의미로 향후 다양한 항아밀로이드 기반 약제가 상용화될 경우 학회 차원의 약제별 최적 환자 선별 기준이 제시될 것으로 전망된다.실제로 치매학회는 항아밀로이드 약제의 원활한 사용을 위한 움직임에 동참했다.치매학회는 "아두카누맙이 보여준 가능성에 이어서 레카네맙과 도나네맙이 좋은 임상 결과를 보임으로써, 환자와 가족, 그리고 의료진에게 희망을 주고 있다"며 "하지만 비싼 약값과 낮은 임상적 효과, 그리고 부작용에 대한 우려로 기뻐하기만은 힘든 상황"이라고 말했다.이어 "이런 상황에 대한 대응으로 미국에는 새로 개발된 약물의 적절한 사용을 위한 가이드라인과 함께 약물을 사용하는 환자에 대한 자료를 모으기 위해 ALZ-NET(Alzheimer’s Network for Treatment and Diagnostics) 이라는 등록 사업을 시작했다"며 "대한치매학회도 국제 ALZ-NET 의 한 축으로 참여하고 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자세번째 알츠하이머 신약으로 거론되는 도나네맙이 기대감에 걸맞는 효용성을 증명했다.경도인지장애를 가진 참가자들에서 도나네맙은 위약 대비 알츠하이머 평가 척도(integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS)의 최대 60% 감소 등 특히 질병의 초기 단계일수록 강한 효과를 나타냈다.현지시간 17일 네덜란스 암스테르담에서 개최된 알츠하이머협회 국제회의(AAIC 2023)에서 릴리사가 개발 중인 알츠하이머 신약 도나네맙의 TRAILBLAZ-ALZ 2 임상 3상 데이터가 공개됐다.자료사진도나네맙은 앞서 승인된 레카네맙과 마찬가지로 축적된 아밀로이드 플라크를 표적으로 하는 아밀로이드 베타 가설에 기반한 치료제다.TRAILBLAZER-ALZ 2 임상은 초기 증상성 알츠하이머병(MCI 또는 알츠하이머병으로 인한 가벼운 치매)을 앓고 있는 60~85세 참가자에서 도나네맙의 안전성과 효능을 평가하기 위한 3단계 이중맹검 위약 대조 연구로 설계됐다.임상에는 PET 영상에 의한 아밀로이드 플라크 영상 및 타우 스테이징과 관련된 인지 평가를 기반으로 8개국 1736명의 참가자를 등록했다.연구진은 질병 진행에 대한 예측 바이오마커인 타우 수준에 의해 질병 진행의 후기 병리학적 단계를 나타내는 저중간 타우 그룹 또는 고타우 그룹으로 계층화한 후 iADRS 척도 및 임상 치매 등급 합계(CDR-SB)를 포함해 인식과 기능을 18개월에 걸쳐 평가했다.분석 결과 중간 수준의 타우(n=1182)를 가진 참가자 중 도나네맙 투약군은 위약군 대비 iADRS에서 35%, CDR-SB에서 36%까지 감소를 크게 둔화시켰다.이어 아밀로이드 양성 초기 AD 참가자(n=1736) 중 도나네맙 투약군은 iADRS에서 22%, CDR-SB에서 29%까지 감소를 둔화시켰다.저중도 타우 참가자들에 대한 하위 분석에선 초기 사용일수록 도나네맙의 효과가 강화된다는 점이 확인됐다.경도인지장애(n=214)를 가진 참가자들에서 도나네맙은 iADRS에서 60%, CDR-SB에서 46% 감소했고, AD로 인한 경도 치매 환자들(n=534)의 경우 도나네맙은 iADRS에서 30%, CDR-SB에서 38% 감소했다.연령에 기초한 저중형 타우 참가자에 대한 하위 분석은 75세 미만 환자에서 도나네맙의 더 큰 이점을 보여줬다.75세 미만(n=542)의 참가자에서 도나네맙은 iADRS에서 48%, CDR-SB에서 45% 감소를 둔화시켰고, 75세 이상의 참가자(n=551)에선 iADRS에서 25%, CDR-SB에서 29% 감소를 지연시켰다.이같은 결과는 ApoE4 대립 유전자를 가지고 있거나 가지고 있지 않은 참가자를 포함해 다른 하위 그룹에서도 유사했다.도나네맙의 전반적인 치료 효과는 시험 기간 내내 증가했으며, 위약과 비교했을 때 18개월에 가장 큰 차이가 나타났다.

메디칼타임즈=최선 기자바이오젠과 에자이의 두 번째 알츠하이머 치료 신약 레카네맙이 미국 식품의약국(FDA) 조전부 허가(가속승인)를 받은 가운데 임상적 활용성에 대한 관심이 집중되고 있다.위약 대비 임상치매평가척도(CDR-SB)에서 인지기능 저하 속도를 27% 지연시켰지만 뇌출혈, 뇌부종 관련 3명의 사망자가 발생하면서 제한적인 활용도를 가질 것이란 우려가 나온 것.이달 초 미국 식품의약국(FDA) 조전부 허가를 받은 레카네맙(상품명 레켐비) 제품 사진전문가들은 뇌출혈과 같은 해당 부작용이 주로 APOE4 유전자형에서 발견된다며 약제 가이드라인에서 고위험군을 배제하는 방식으로 충분히 활용성이 있다는 데 방점을 찍고 있다.레카네맙은 베타-아밀로이드를 표적으로 하는 항체 신약으로 알츠하이머병으로 인한 경도인지장애 및 초기 알츠하이머병을 대상으로 한다.9일 레카네맙이 FDA 문턱을 넘었지만 처방 정보에는 아밀로이드 관련 영상 이상(amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) 부작용 경고가 포함됐다.같은 기전의 치매신약 아두카누맙 역시 고용량 투약자에서 ARIA 발생률이 40%를 넘기면서 베타-아밀로이드 기반 신약의 '고질병'이 아니냐는 의혹이 제기된 것. 레카네맙 투약군에서 2명의 다발성 뇌출혈 사망자까지 나오면서 이런 의혹에 불을 지폈다.이달 초 국제학술지 NEJM은 레카네맙 임상 3상 풀데이터 공개와 함께 별도로 다발성 뇌출혈 사례를 게재했다. 연구진은 사망 사례 외에도 "정맥내 레카네맙을 3회 투여받은 환자에서 발생한 수많은 급성 뇌내 출혈 사례를 보고한다"고 언급해 다수의 급성 뇌출혈 사례가 있었음을 시사했다.이와 관련 베타-아밀로이드 기반 치매 신약 임상에 참여한 A 신경과 교수는 "여러 연구를 보면 APOE δ4 유전자를 가진 환자들에게 ARIA 부작용이 자주 발생한다"며 "ARIA가 발생한다고 해서 무조건 중증으로 가는 것은 아니기 때문에 ARIA 발생 여부 자체가 약제의 활용성을 결정 짓는 것은 아니"라고 설명했다.그는 "임상 과정에서 ARIA를 경험한 환자들이 몇몇 있었지만 금방 회복했고 이후 별다른 증상이 이어지진 않았다"며 "베타-아밀로이드를 타겟으로 하는 치매신약이 같은 기전을 가졌다고 해도 모두 같은 방식으로 작동하는 것도 아니"라고 강조했다.실제로 공개된 레카네맙 사망 사례에서 해당 환자는 APOE δ4 대립 유전자를 가진 것으로 나타났다. 인지 저하 초기 단계에 있던 65세 환자는 세 번의 정맥 내 레카네맙 주입(2주에 한 번 주입)을 받았고, 뇌졸중 81일 전에 수행된 자기공명영상(MRI)에서 미세출혈, 부종, 아밀로이드 관련 영상 이상이 없었다.A 교수는 "레카네맙은 단백질 피브릴을 제거하지만 아두카누맙은 좀 더 진행된 형태의 단백질 덩어리 플라크를 제거해 임상적인 효과뿐 아니라 부작용에서도 차이가 발생할 수 있다"며 "따라서 아두카누맙에서 ARIA 부작용이 빈번해 레카네맙도 비슷한 부작용을 가질 것으로 예단하는 것은 성급하기 때문에 추가 데이터가 필요하다"고 제시했다.그는 "해외에서 특정 APOE 유전자형에서 뇌 관련 부작용이 빈번하다는 점에 착안해 국내에서도 APOE 특정 유전자형에서만 부작용 발생 여부를 확인한 바 있다"며 "국내 조사에선 발생률이 특별히 더 높지 않아 뇌 관련 부작용이 APOE 유전자형에 기인한 것인지, 인종별 차이인지는 불분명하다"고 말했다.이어 "신약이 FDA 문턱을 넘으면서 활용성에 대해 관심이 집중되는 것은 이해하지만 모든 약제는 이익과 불이익의 균형을 찾는 게 중요하다"며 "임상의 관점에서 봤을 때 레카네맙의 부작용 위험은 APOE δ4 유전자형 보유자나 항혈전제 투약자를 배제하는 방식으로 충분히 현장에서 관리가 가능한 수준으로 보인다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=최선 기자호르몬 대체 요법이 APOE4 유전자형을 가진 폐경기 여성에서 알츠하이머 발병 위험을 낮춘다는 연구 결과가 나왔다.그간 호르몬 대체 요법과 인지기능의 상관성 관련 연구들이 상반된 결과를 내놓았지만 이번 연구로 보다 효과적인 환자군을 식별할 수 있게 됐다.자료사진영국 노리치의대 라샤 살레 등 연구진이 진행한 유럽 알츠하이머병 예방(EPAD) 코호트 분석 결과가 국제학술지 BMC에 9일 게재됐다(doi.org/10.1186/s13195-022-01121-5).치매의 위험은 남성보다 여성에게 더 높은데 폐경기 동안 여성호르몬 에스트로겐의 감소가 신경병리학 관련 증상 발현을 가속화하는 것으로 알려졌다.문제는 인지기능 저하를 막기 위해 호르몬 대체요법(HRT)을 사용하는 것이 상반된 결과를 보여 왔다는 점.APOE는 지단백질의 분해 역할을 하는데 특히 APOE4는 뇌 속 베타 아밀로이드 배출을 저해해 치매의 강력한 위험 인자로 꼽힌다.연구진은 HRT에 대한 인지 반응 차이에 APOE 유전자형이 작용했을 수 있다는 가설을 세우고 분석에 들어갔다.분석은 유럽 EPAD 코호트 참가자들의 기준 데이터를 사용해 HRT 요법을 시행한 총 1906명을 대상으로 APOE 유전자형과 인지 기능의 상호작용 변화를 살폈다.인지 평가에 사용된 방법은 ▲Mini-Mental State Examination(MMSE) ▲신경심리학적 상태 평가 검사(RBANS) 총 점수 ▲포마운틴 테스트(FMT) ▲슈퍼마켓 트롤리 가상 현실 테스트(SMT)였다.분석 결과 총 RBANS 점수에서 APOE-HRT 상호작용 가능성을 발견했다. HRT를 받은 모든 그룹 중 APOE4를 가진 그룹에서만 일관되게 RBANS 기억 지연 지수에서 유의한 상향이 관찰됐다.연구진은 "APOE4 유전자형을 가진 여성에게 HRT를 시행할 경우 기억 지연 및 편도체 볼륨이 향상된다"며 "이는 치매 발병 위험이 높은 인구집단에서 효과적인 표적 치료 전략으로 활용될 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자뇌 속 아밀로이드 단백질 축적이 신경 독성을 유발, 치매의 주 원인이 된다는 아밀로이드 베타 가설이 재차 부상하고 있다.해당 가설을 기반으로 개발된 치매 신약의 거듭된 실패 및 아밀로이드 베타 가설의 조작설까지 겹치면서 신뢰성에 직격탄을 맞았지만 최근 레카네맙 3상 결과로 반전의 기틀을 마련한 것.덧붙여 같은 기전의 도나네맙도 아밀로이드 감소와 병리적 인지 기능과의 상관성을 입증하며 여전히 치매 치료제 개발에 있어 유효한 가설 지위를 확인했다.11일 의학계에 따르면 알츠하이머 환자 1795명을 대상으로 임상치매척도(CDR-SB)의 변화를 살핀 레카네맙 임상(Clarity AD) 3상 결과가 공개되면서 아밀로이드 베타 가설이 재부상중이다.자료사진알츠하이머 등 치매 환자의 뇌에서는 비정상적인 아밀로이드 단백질의 축적이 관찰된다는 점에 착안, 다양한 제약사들이 이를 제거하는 기전의 신약 개발에 매달려왔다.문제는 이에 기반한 알츠하이머병 신약 크레네주맙이 실패한 데 이어 FDA에서 턱걸이 승인된 아두헬름 역시 효과 논란에서 자유롭지 않았다는 것. 지난 7월 아밀로이드 가설의 토대가 된 유력 논문의 임상 데이터가 조작됐다는 의혹까지 제기되면서 말그대로 해당 가설의 수난 시대가 펼쳐졌다.반전의 기틀은 레카네맙 임상 탑라인 결과가 마련했다. 초기 알츠하이머 환자 중 레카네맙을 투약한 그룹에서 위약 대비 약 27%의 인지기능 저하 개선이 보고된 것. 이에 아밀로이드 축적이 일어나기 전 극초기 환자를 대상으로 한 새 임상의 필요성 및 보다 확실한 효과에 대한 기대감이 고조되고 있다.양동원 치매학회 이사장은 "여러 연구에서 아밀로이드의 축적이 뇌의 인지 기능 저하와 직접적인 상관성이 있다는 것이 확인됐지만 아밀로이드 제거 기전 신약이 지속 실패하면서 신뢰도가 다소 하락한 것은 사실"이라며 "하지만 여러 연구에서 입증됐듯 아밀로이드만큼 확실하고 유효한 가설은 아직 없다"고 강조했다.그는 "인지 기능 저하에 아밀로이드 축적이 10~15년 전부터 영향을 미치기 때문에 축적이 진행되기 전 극초기 환자를 대상으로 아밀로이드 제거 기전 신약의 임상을 진행하면 보다 확실히 효과 여부를 판별할 수 있을 것"이라며 "현재 치매 치료제 임상 대다수는 투약 시기가 병세가 진행된 이후 시점이라 늦은 감이 없잖아 있다"고 지적했다.릴리가 개발중인 도나네맙 성분도 아밀로이드 제거에 기반하고 있다. 최근 공개된 연구에선 아밀로이드 감소와 타우 병리 및 임상 결과의 관련성을 입증하며 가설에 힘을 보태고 있다.국제학술지 JAMA Neurology에 지난달 공개된 도나네맙 관련 연구(doi:10.1001/jamaneurol.2012.2793)는 아밀로이드 감소가 실제 타우 병리 및 알츠하이머병 환자의 임상적 변화를 유도하는지에 초점을 맞춘 연구다.TRAILBLAZER-ALZ으로 명명된 임상 2상은 2017년 12월 18일부터 2020년 12월 4일까지 미국과 캐나다 56개 의료기관에서 알츠하이머 초기 증상을 가진 60~85세를 대상으로 4주마다 도나네맙 1400mg을 최대 72주간 투약해 변화를 살폈다.분석 결과 도나네맙 투약군에서 타우 축적 둔화가 보고됐다. 질병 진행 모델 분석에선 ApoE4 보유자에서만 아밀로이드 감소 시 알츠하이머 질환 등급 척도 변화 사이에 유의한 연관성이 나타났다. ApoE4는 치매 발현 위험 인자로 분류된다. 아밀로이드 축적과 비슷하게 타우 단백질도 변성이 일어날 때 치매 발현에 영향을 미치는 것으로 알려졌다.연구진은 "도나네맙 투약군의 추가 분석 결과에 따르면 기준선 아밀로이드 수준은 아밀로이드 감소량과 직접 관련이 있으며 아밀로이드 축적이 클 수록 아밀로이드 제거를 달성할 확률이 낮아졌다"며 "도나네맙은 뇌피질 영역의 타우 축적을 늦추는 것으로 나타났다"고 결론내렸다.양동원 이사장은 "11월 레카네맙의 풀 데이터와 함께 로슈가 개발중인 아밀로이드 베타 가설 기반의 간테네루맙 임상 결과도 공개된다"며 "이 두 임상 결과는 향후 아밀로이드 가설에 기반한 약제들의 지속 개발 가능성에 대한 분수령이 될 것"이라고 내다봤다.

메디칼타임즈=이창진 기자 질병관리청 연구진이 한국인 치매 위험인자의 작용기전을 규명해 주목된다. 질병관리청 국립보건연구원(원장 권준욱)은 29일 치매환자 뇌조직 분석을 통해 치매 위험인자로 알려진 'ApoE4'가 알츠하이머 치매를 악화시키는 새로운 병리기전을 규명했다고 밝혔다. ApoE4 작용 기전 모식도. 이번 연구결과는 국제학술지 'Scientific Reports' 최신호(제1저자 손희영 선임연구원, 교신저자 조철만 보건연구관)에 게재돼 학술적 성과를 인정받았다. ApoE는 체내 지질 및 콜레스테롤 운반체로 E2, E3, E4 세 가지 유형이 있으며, 그 중 ApoE4 유전형을 가진 사람의 경우 치매 발병 위험이 3~15배 증가하는 것으로 보고됐으나 병리기전을 아직 명확하게 밝혀진 바 없다. 연구팀은 ApoE4가 자가포식작용에 관여하는 FoxO3a를 억제하여 치매 환자 뇌에서 발견되는 인산화 된 타우단백질의 축적을 유발한다는 것을 처음으로 규명했다. ApoE4 유전형을 가진 치매 환자의 뇌에서는 FoxO3a가 크게 감소하고, 기능에 문제가 있는 단백질이나 미토콘드리아의 제거에 관여하는 자가포식작용(autophagy) 관련 단백질들이 현저하게 감소되어 있음을 확인했다. 연구팀은 비정상 타우단백질은 대개 자가포식작용으로 제거되는데, ApoE4 유전형을 가진 신경세포에서는 자가포식작용 기능이 크게 저하되어 인산화 된 타우단백질이 축적되는 것으로 해석했다. 한국인 치매환자 연도별 증가 추이. 또한 기능상 문제가 있는 미토콘드리아 제거도 저해되어 알츠하이머 치매 환자의 뇌신경세포에서 손상된 미토콘드리아가 증가하는 병리를 잘 설명하는 연구 결과라고 설명했다. 국립보건연구원 치매 뇌은행사업을 통하여 수집한 국내 치매 환자 뇌조직을 분석하여 나온 결과로 서울대병원 치매 뇌은행(은행장 박성혜 교수)과 공동연구로 수행됐다. 뇌질환연구과 고영호 과장은 "연구 결과는 알츠하이머 치매 예방 및 치료법 개발에 중요한 과학적 근거가 될 것으로 기대된다"고 말했다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "치매치료에서 루이소체 치매와 혼합형 치매에 대해 고려하지 않는 부분이 있다. 진단에 대한 세밀함과 함께 치료제 개발에 대한 접근법도 조금은 달라져야한다." 알츠하이머병 치료제 시장이 여전히 블루오션으로 평가받으며 표적 신약 개발경쟁이 한창이지만 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 등 다양한 표적 항체 약물이 장벽에 부딪히며 개발의 난이도는 여전이 높은 상태다. 신촌세브란스 신경과 예병석 교수. 이런 상황에서 지난 6월 바이오젠과 에자이제약의 항체약 아두카누맙이 미국 FDA 승인을 받으며 18년 만의 새로운 치매 치료제 타이틀을 달았지만 아직까지 효과에 대한 해석을 두고 의견이 분분한 모습이다. 결국 아직까지 치료제가 부족한 만큼 치매 치료에 가장 핵심으로 꼽히는 것은 정확한 진단. 특히 여러 치매의 특징을 동시에 보이는 혼합형 치매를 찾아내는 세밀함이 필요하다는 게 전문가의 평가다. 메디칼타임즈는 신촌세브란스병원 신경과 예병석 교수를 만나 치매 치료의 추세와 앞으로의 방향에 대해 들어봤다. 예 교수가 치매 치료에서 주목하고 있는 부분은 루이소체 치매(Dementia with Lewy bodies, 이하 DLB) 및 알츠하이머 치매와 루이소체 치매의 혼합형 치매다. 일반적으로 치매는 알츠하이머병, 루이소체, 혈관성 치매가 가장 중요한 원인으로 병리학적으로 2가지 이상의 소견이 함께 존재하면 혼합형 치매로 부른다. 실제로 부검 연구 결과 혼합형 치매가 50% 이상인 것으로 보고되고 있다. 결국 치매를 진단할 때 이분법 적으로 구분하는 게 아니라 혼합형 치매를 충분히 고려해야하는 만큼 치매의 원인에 대한 감별 진단이 매우 중요하다 의미다. 예 교수는 "현재 진료 트렌드가 아밀로이드 PET 검사를 활용해 알츠하이머형 치매의 진단 정확도를 높이는 데 초점이 맞춰져 있다"며 "아쉬운 점은 치매 치료에서 루이소체 치매와 혼합형 치매가 간과되고 있다는 점"이라고 밝혔다. 그는 이어 "루이소체 치매가 혼합된 알츠하이머 치매는 약에 대한 반응이 순수 알츠하이머형 치매와 달라 정확한 진단이 중요하다"며 "조기 발견을 통한 약물 치료 시행이 강조되지만 개인적으로 원인 감별 진단이 더 중요하다는 생각"이라고 강조했다. 이러한 관점에서 현재 신촌세브란스병원은 루이소체 치매의 진단율을 높이기 위한 바이오마커를 발굴하고 있다는 게 예 교수의 설명. 그는 "새로운 바이오 마커와 기존에 검증된 마커를 함께 적용해 임상적으로 어떤 의미가 있고 진단율을 얼마나 높일 수 있는지 확인했다"며 "포도당 페트(FDG-PET) 검사나 도파민운반체 PET 검사 등을 활용해 루이소체 치매를 진단하고 있다"고 설명했다. 신촌세브란스 신경과 예병석 교수. 다만, 예 교수는 임상 진단에서 새로운 바이오마커의 정확도를 입증한 것과 별개로 부검(autopsy)을 통한 병리 소견을 확인이 아니라는 한계가 있어 추후 학계를 설득에는 시간이 더 걸릴 것으로 판단했다. 예 교수는 "연구를 통해 학계를 설득 중으로 바이오마커가 받아들여진다면 루이소체 치매의 진단율이 더 높아질 것으로 본다"며 "발굴된 바이오마커의 유효성은 병리 소견이 갖춰진 오픈 데이터를 통해 확인되고 있어 통용되리라 믿고 있다"고 언급했다. 특히, 그는 이러한 방식을 적용해 치매 진단기술이 세밀해 진다면 치매 치료제 개발 활성화에도 도움이 될 것으로 전망했다. 예 교수는 "베타 아밀로이드 표적 치료제의 개발 실패는 혼합형 치매나 루이소체 치매에 대한 감별이 충분치 않았다는 것을 이유로 본다"며 "임상에서 루이소체 치매를 정확히 진단하지 못하는 것이 치료제 개발이나 연구 활성화의 장애물이라고 생각한다"고 밝혔다. 즉, 치매 치료제 개발 역시 광범위한 표적 대신 세분화 된 환자군에 맞춰서 적용이 이뤄진다면 보다 효율적인 연구 개발이 이뤄질 것이라는 평가. 그에 따르면 실제 학계에도 타우의 침착을 반영하는 진단 골자(framework)를 만들어 아말로이드‧타우‧신경퇴행으로 대표되는 ATN(amyloid, tau and neurodegeneration) 분류로 진단 프레임을 수정하고 있다. 예 교수는 "이를 판단하기 위해 앞으로 ATN 바이오마커를 확인하는데, FDG-PET 검사가 중요해 질 것으로 본다"며 "향후 치매 진단 및 치료의 프레임을 바꿀 수 있는 역할을 할 것으로 생각한다"고 말했다. 끝으로 그는 "진단에 대한 디테일이 달라짐과 동시에 치료제 개발에 대한 디테일도 달라져야 한다고 본다"며 "혼합형 치매를 고려한 치매 발생 및 진행에 대한 기전 규명이 치매 치료제 개발에 필수적 요소가 될 것"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 블루오션으로 평가받는 알츠하이머병 치료제 시장에는 표적 신약 개발경쟁이 한창이지만, 유효성 검증과정마다 잡음이 새어나오면서 고초를 겪고 있다. 그동안 다국적제약기업들은 가장 유망한 표적기전으로 거론되는 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 등 다양한 표적 항체약물 개발에 뛰어들었지만, 같은 이유로 임상을 중단했다. 학계 전문가들도 이러한 단일 표적기전의 항체약물만으로는, 복잡한 병태생리를 가진 알츠하이머병의 치료에 어느정도 혜택을 가져올지 의문을 제기하는 상황이라 귀추가 주목되는 이유다. 아밀로이드를 표적으로 신약 신청을 준비 중인 바이오젠과 에자이제약의 항체약 '아두카누맙'이 지난 6일 현지시간 열린 미국FDA 승인 자문위원회 논의에서 긍정적인 의견을 받는데 결국 실패했다. 논의에 따르면, 단일 3상임상 자료 일부에서 긍정적인 신호가 포착되기는 했으나, 나머지 다른 임상에서 이와 상충하는 결과가 보고되면서 알츠하이머병 치료제로의 효과를 검증하기에는 "임상적 근거가 부족하다"는 결론을 내린 것이다. 일단 회사측은 "승인에 필요한 임상데이터를 추가로 보완해 제출할 예정"이라는 입장을 밝힌 상태다. 이와 관련해 FDA가 밝힌 시판허가 최종 결정일은, 내년 3월7일까지로 계획됐다. "제출된 임상데이터 두 건, 치료제 유효성 검증 부족해" 이번 임상평가에 논란이 됐던 3상연구의 사후분석결과는 'EMERGE 연구' 및 'ENGAGE 연구' 데이터였다. 자문위 논의 결과, EMERGE 데이터를 ENGAGE와 비교했을때 아두카누맙의 유효성을 뒷받침할 만한 강력한 임상근거를 확인할 수 없었다는데 '8대1'이라는 부정적 평가가 압도적으로 많았던 것이다. 해당 임상결과의 경우, 바이오젠은 EMERGE와 ENGAGE 연구에 대한 무용성 평가(futility analysis) 결과에 따라 작년 3월 두 임상을 모두 중단시킨 바 있다. 그러던 가운데 신약 신청에 재시동을 걸린 것은, 작년 3월 임상 중단 발표 이후 추가 분석데이터를 확보하면서 연말 주요 학회 발표 및 바이오신약허가신청서 제출계획이 나오기 시작한 이후였다. 바이오젠과 파트너십을 맺은 에자이제약이 아두카누맙의 고용량 제형의 경우, EMERGE 임상에서 인지장애를 지연시키는 유의한 효과가 있다는 새 분석결과를 제시하면서 FDA 시판허가에 다시 돌입한다는 입장을 밝힌 것이다. 실제, 이후 기존 임상에 참여한 3,285명의 환자 중 18개월 간 치료를 지속한 2,066명의 환자를 대상으로 대규모 데이터를 추가 확보한 결과, 아두카누맙이 알츠하이머 환자에서 임상적 저하를 통계적으로 유의하게 감소시키는 것이 입증됐다. 추가분석한 EMERGE 임상의 세부 결과에 따르면, 아두카누맙은 1차 유효성 평가 지표인 임상치매평가척도(CDR-SB)에서 통계적으로 유의미한 개선을 나타냈다. 고용량 아두카누맙으로 치료 받은 환자들은 78주 후 임상치매평가척도에서 기준치 대비 임상 증상 악화가 유의하게 감소하며, 위약군 대비 약 23% 개선된 수치를 보였다. 아두카누맙은 2차 유효성 평가 결과에서도 임상 저하가 일관되게 감소하는 것으로 나타났다. 간이정신상태검사(MMSE)와 인지행동검사(ADAS-Cog)에서 각각 위약군 대비 15%와 27% 개선된 수치를 기록했다. 또한, 알츠하이머 인지기능평가검사(ADAS-Cog 13) 및 알츠하이머 협력 연구-경도인지장애 일상생활능력평가검사(ADCS-ADL-MCI) 점수에서 위약군에 비해 각각 27%, 40% 개선된 수치를 나타낸 것이다. 그러나, 자문위측은 "회사가 연구에 사용되는 임상약물의 용량을 증량하는 등 당초 계획된 임상 프로토콜을 변경하는 것에 대해 치료제의 명확한 혜택을 확인하기는 여전히 어렵다"는 입장을 견지했다. 이와 관련 "제출된 임상데이터들 사이에 통계적으로도 눈에띄는 부조화 경향이 강했다"며 "확실한 혜택을 확인하기 위해서는 이러한 유효성 검증작업을 분명히할 필요가 있다"고 밝혔다. 표적약 진입 경쟁 치열, 전문가들 "단일작용기전 조심스런 입장" 현재 알츠하이머병 치료제 개발시장에는 알츠하이머병 표적 신약후보물질에 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 항체약물 개발이 다양하게 접목되는 분위기다. 특히 이들 표적약들 대부분은, 모든 알츠하이머병 환자를 대상으로 잡기보다는 특정 변이가 일어난 환자별 맞춤 치료전략에 초점을 맞추고 있다. 학회에 따르면, 현재 알츠하이머 질환에는 베타아밀로이드와 타우 단백을 표적으로 하는 신약 임상이 활발한 상황이다. 다만 가장 유력 후보물질로 거론됐던 베타아밀로이드의 경우, 여러 다국적 제약기업들이 대규모 임상에 착수한 상황이었지만 연구결과 제한된 효과만을 확인하며 실망감을 안긴 것이다. 작년부터 진행돼온 신약연구들은 돌연 임상중단을 선언하는 등 차질이 많았던게 사실이었다. 2019년 상반기엔, 기대를 모았던 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질들 대부분이 주요 임상에서 실패를 경험했다. 2월과 3월 베타아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한데 이어, 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 최종 3상임상에 고배를 마셨다. 또 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 속속 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에도 실상 먹구름이 드리운 것이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 얀센, MSD, 로슈 등도 후기임상 끝에 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 임상 중단을 선언했다. 대부분의 신약후보물질들이 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상에서 개선효과나 안전성에 문제가 지적되며 사실상 시장 진입이 어려워졌기 때문으로 풀이된다. 한편 학계 전문가들은 알츠하이머병에 표적 치료제 개발을 놓고 조심스러운 의견을 내놓고 있다. 원광대 산본병원 신경과 석승한 교수(원광대 산본병원)는 "학계에서는 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 의견을 모은다"면서도 "문제는 지금껏 환자 병력적인 소견을 짚어볼때 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재한다는 것"이라고 말했다. 그러면서 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 이외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근까지 학계에서 논의되는 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 국내의료진이 아포지단백-E ε4 유전자가 뇌혈관장벽의 투과도에 영향을 준다는 연구를 발표해 향후 치매환자를 위한 영상 진단에 있어 중요한 역할을 할 것으로 기대했다. 건국대병원 영상의학과 문원진 교수팀(건국대병원 신경과 문연실 교수, 한양대병원 신경과 김희진 교수)은 최근 아포지단백-E ε4 유전자 연구 논문을 통해 이 같이 밝혔다. (왼쪽부터)건국대병원 영상의학과 문원진 교수, 건국대병원 신경과 문연실 교수, 한양대병원 신경과 김희진 교수 아포지단백-E ε4 유전자는 19번 째 염색체에 있는 아포지 단백 E의 3가지 대립유전자(ApoE2, ApoE3, ApoE4) 중 하나로 이 대립유전자를 가진 경우, 그렇지 않은 경우보다 알츠하이머병의 위험도가 4배 정도 높고, 병의 발병 시기도 앞당기는 것으로 알려졌다. 또한 캐나다에서 진행된 전향적 코호트 연구에 따르면, 아포지단백–E ε4 대립유전자를 가진 경우, 모든 인종에서 심혈관질환과 뇌혈관질환, 혈관성 치매와 루이체치매의 유병률을 높이는 것으로 인식하고 있다. 알츠하이머병은 베타아밀로이드 단백이 뇌 속에 쌓이는 병으로 기존에 아포지단백-E ε4 대립유전자는 베타아밀로이드의 배출을 저해해 신경세포의 손상을 유발하는 것으로 알려졌지만 정확한 기전에 대해서는 의견이 분분했다. 문원진 교수팀은 3Tesla MRI을 이용한 역동적조영증강영상 (DCE 영상)을 이용해, 아포지단백-E ε4를 가진 군이 그렇지 않은 군에 비해 기억을 담당하는 해마 부위의 혈액뇌장벽의 높은 투과도를 보임을 확인했다. 특히, 연구팀에 따르면 나이, 교육정도, 유전자변이를 모두 보정하고 나서도, 인지기능저하를 예측하는 지표는 해마부위의 혈액뇌장벽의 투과도와 해마의 뇌위축임을 처음으로 나타났다. 문원진 교수는 연구 의의에 대해 "이번 연구는 유전자형에 따라 뇌혈관장벽의 기능이 달라지고 예후나 약물에 대한 반응도 다를 수 있다는 것을 의미한다"며 "아포지단백-E ε4와 관련된 뇌혈관장벽 기능의 손상이 알츠하이머병을 비롯한 퇴행성 뇌질환의 새로운 병인일 가능성임을 제시했다"고 밝혔다. 또한 문 교수는 "DCE 영상에서 측정한 혈액뇌장벽투과도는 기존 MR 영상, PET 영상으로도 확인할 수 없는 매우 초기의 유전자 변이 효과를 측정해 앞으로 유전자 변이의 영상표현형으로 역할을 할 것"이라며 "뇌위축과 함께, 인지기능 저하를 예측하는 지표로서 향후 치매환자를 위한 영상 진단에 있어 중요한 역할을 하게 될 것"이라고 덧붙였다. 한편, 이 논문은 최근 JCBFM (Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, impact factor: 6.040)에 게재됐으며, 2018 보건복지부 국가치매극복기술개발사업과 2018년 한국연구재단 중견연구과제의 지원을 받아 수행했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 알츠하이머병 표적 신약후보물질에 '베타아밀로이드'를 비롯한 '타우 단백질'과 'ApoE4' 표적 항체약물 개발이 다양하게 접목되고 있다. 이들 표적약들은 모든 알츠하이머병 환자를 대상으로 잡기보다는, 특정 변이가 일어난 환자별 맞춤 치료전략에 초점을 맞추고 있어 주목된다. 이날 서울아산병원 뇌과학교실 윤승용 교수(사진)는 학회장에서 타우 표적 치료제 개발 현황을 소개했다. 26일 백범기념관에서 열린 대한치매학회 추계학술대회에서는 알츠하이머 질환에 진행 중인 신약 임상들의 최신 연구 트렌드가 공유됐다. 학회에 따르면, 현재 알츠하이머 질환에는 베타아밀로이드와 타우 단백을 표적으로 하는 신약 임상이 활발한 상황이다. 다만 가장 유력 후보물질로 거론됐던 베타아밀로이드의 경우, 여러 다국적 제약기업들이 대규모 임상에 착수한 상황이었지만 연구결과 제한된 효과만을 확인하며 실망감을 안긴 것이다. 실제 올해 상반기엔, 기대를 모았던 굵직한 알츠하이머 질환 신약후보물질들 대부분이 주요 임상에서 실패를 경험했다. 2월과 3월 베타아밀로이드를 타깃하는 계열 표적 항체의약품인 로슈 '크레네주맙'이 후기 임상에 실패한데 이어, 바이오젠과 에자이제약의 '아두카누맙'까지 최종 3상임상에 고배를 마셨다. 릴리, MSD 등이 개발 중이던 BACE 억제제가 속속 개발 중단을 선언한 가운데, 베타 아밀로이드 계열 표적약 개발에도 먹구름이 드리운 이유다. 이들 대부분 물질들이 알츠하이머로 인한 경증의 인지장애 및 알츠하이머 치매 환자 대상 임상에서 개선효과나 안전성에 문제가 지적되며 사실상 시장 진입이 어려워졌기 때문이다. 관련 임상을 진행 중이던 아스트라제네카, 릴리, 얀센, MSD, 로슈 등도 후기 임상 끝에 각각 유효성과 이상반응 이슈가 불거지며 임상 중단을 선언했다. 이와 달리 타우 항체 약물 분야는, 베타아밀로이드 표적 물질의 대안으로 주목을 모으고 있다. 정상 타우 단백질은 그대로 두고 변형된 단백질만을 선택적으로 제거하거나 활동을 차단하는 항체 치료제 개발이 진행 중이기 때문이다. 해당 항체 치료제 바이오 벤처기업인 '아델'을 창업한 서울아산병원 뇌과학교실 윤승용 교수는, 이번 학회장에서 타우 표적 치료제 개발 현황을 소개했다. 윤 교수는 "세포내에 존재하는 타우 단백질에는 항체가 접근하기 쉽지 않다. 하지만 변형된 타우의 경우 세포 외부로 나와 다른 세포로 전파되는데, 정상 타우에는 영향 없이 변형 부위만을 선택적으로 억제하는 항체를 개발 중으로 내년 전임상을 시작할 계획"이라고 말했다. 이를 적용한 알츠하이머 치매 치료제 후보물질인 'ADEL-Y01'의 경우, 실제 연구결과 이러한 항원결정기(epitope)에 선택적으로 작용해 기억력 개선효과를 제시하는 결과를 보였다. 항원 특이도와 친화력이 높은 물질을 개발하는 것이 과제로 남겨졌다. 윤 교수는 "베타아밀로이드 신약후보물질 임상들이 연이어 실패하면서 대안 옵션인 타우 단백 표적 물질에 다양한 임상들이 진행되고 있다"고 설명했다. 이 밖에도 '아포지단백 E(apolipoprotein E)' 유전자의 변이체인 'ApoE4'를 타깃하는 신규 임상도 주목할 만하다. 알츠하이머병의 주범으로 지목되는 베타아밀로이드 및 타우 단백질과 ApoE4 표적간의 연관성에 주목하고 있기 때문이다. 1993년 아포지단백 E 유전자의 변이체인 ApoE4가 알츠하이머병의 발병위험을 네 배 증가시키는 것으로 밝혀진 후, 학계에서는 ApoE4와 베타아밀로이드 사이의 관련성을 찾는데 다양한 연구를 진행해오고 있다. 대한치매학회 석승한 회장(원광대학교 산본병원 신경과)은 "베타 아밀로이드 및 타우 단백질 외에도 뇌혈관 병변이나 질환 등 위험인자를 가진 환자에서도 치매로 발현될 가능성이 많다는게 최근 논의되는 학계 의견"이라면서 "단순히 일부 기전을 차단한다고 해서 알츠하이머 치매나 이로인한 인지기능 저하를 막을 수 있느냐엔 여전히 확신이 없는 상황"이라고 설명했다. 이와 관련, 신경세포에 독성반응을 보이는 베타 아밀로이드나 타우 단백질의 축적으로 인해 신경세포의 사멸과 인지기능 저하라는 기능상의 문제가 유발되는 것으로 알려졌지만, 관건은 해당 물질의 축적이 드문 환자에서도 이러한 인지기능 저하가 발생하는 특이 사례가 존재하는 것으로 지적했다. 한편 국내 제약사와 바이오벤쳐기업들도 치매 치료제 개발에 뛰어든 상황이다. 일동제약의 'ID1201 물질(2상임상)'을 비롯한 동아에스티 'DA9803 물질(미국IND 신청준비)' 대화제약 'DHP1401 물질(2상임상)' 젬백스앤카엘 'GV1001 물질(국내 2상)' 아리바이오 'AR1001(미국 2상)', 메디포스트, 차바이오텍, 메디프론 등이 있다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 알츠하이머 치매질환에 새로운 표적 물질 개발이 학계 주목을 받고 있다. 앞서 글로벌제약사들이 개발 중이던 베타아밀로이드 및 타우단백질 표적 물질이나 BACE 억제제 등이 줄줄이 개선효과 검증에 실패하며 개발계획을 중단하면서 실망을 안긴 상황. 학계에서는 근본적인 치료전략으로 세균 감염기전과 함께 '아포지단백 E(apolipoprotein E)' 유전자의 변이체인 'ApoE4'를 타깃하는 신규 임상에 기대를 걸고 있기 때문이다. 무엇보다 고위험세균으로 분류되는 '포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas Gingivalis)'의 영향력과 알츠하이머병의 주범으로 지목되는 베타아밀로이드 및 타우 단백질과 ApoE4 표적간의 연관성 찾기에 돌입했다. 알츠하이머병 및 치매의 새로운 개념 탐구에 나선 최신 임상결과들은, '국제치매학술대회(Alzheimer's Association International Conference, 이하 AAIC)'에서 17일(현지시간) 공개됐다. 학회기간 공개된 이번 임상 데이터는, 신약후보물질인 'COR388' 1b상 임상을 비롯해 경증~중등증 알츠하이머 대상 임상2/3상 'GAIN 연구' 결과들이었다. 바이오벤쳐 코르텍자임즈(Cortexymees) 의학부 총괄책임자인 마이클 택케(Michael Detke) 박사는 "이번 초기 임상 결과 내약성에 충분한 혜택을 확인했다"며 "추가 진행 중인 2/3상 임상은 올해 4월부터 약 570명의 환자 모집을 시작으로 진행 중인 상황"이라고 말했다. 주목할 점은 알츠하이머 질환과 관련해 포르피로모나스 진지발리스 세균 가설을 평가하는 첫 대규모 무작위 임상이었다는 것. 해당 가설은 만성 치주질환(chronic periodontal disease)에 주요 원인균으로 꼽히는 '포르리포모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis)'가 알츠하이머 질환과 주요 관련성을 가진다는 점이다. 주로 구강에서 발견되며 치주 질환과 관련이 있는 세균으로 알려졌지만, 최근들어 알츠하이머 질환 발병에서도 주요 역할을 담당할 것이란 임상적 근거가 하나 둘 쌓이기 시작했다. 고위험 세균으로 알려진 진지발리스 균은 지금껏 30년간 다양한 분야에 연구되며 인체 면역 기능 교란, 세포간 신호 전달 체계 변환, 세포 노화와 변이 단백질 생성 등에도 밀접한 영향을 주고받는 것이다. 연구팀은 "다른 세균들과 달리 잇몸 혈관을 통해 직접적으로 전신으로 퍼질 수 있다"며 "앞서 초기 연구들에서 인간 숙주 방어기전 메카니즘을 혼란시키는 독성물질을 가지고, 세포조직의 구조적 구성요소를 붕괴시키는 균"이라고 밝혔다. 이와 관련해, COR388 물질이 진지발리스균에 표적 작용을 한다는 설명. 특히 GAIN 임상에서는, 주요 평가지표였던 치료 혜택과 인지기능 개선 효과를 보였다. 24세 이상의 건강한 일반인들과 55세~85세의 경증부터 중등증 알츠하이머 질환자들에서, 28일간 치료결과 내약성과 안전성에 합격점을 받았고 인지기능 개선지표와 신경과학검사 일부에서 개선효과를 보였다. 덱케 박사는 "뇌척수액에서 발견된 ApoE 유전자의 병리적인 변화가 감소한 것은, 결국 환자들의 뇌에서 진지발리스균의 활동이 억제된 것도 이러한 치료 혜택을 보여주는 부분"이라고 설명했다. 해당 임상의 톱라인 결과는 오는 2021년 최종 분석자료가 나올 전망이다. 한편 1993년 아포지단백 E(apolipoprotein E) 유전자의 변이체인 ApoE4가 알츠하이머병의 발병위험을 네 배 증가시키는 것으로 밝혀진 후, 학계에서는 ApoE4와 베타아밀로이드 사이의 관련성을 찾는데 다양한 연구를 진행해오고 있다. 2017년 국제학술지인 'Nature' 9월20일자에 실린 연구에서는, ApoE가 아밀로이드의 병리학을 악화시킨다는 가설을 바탕으로 ApoE4의 존재가 타우 단백질과 관련된 손상을 악화시키는 것으로 확인되었다고 보고했다(ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy). 연구진에 따르면, 알츠하이머병의 고위험 유전자 ApoE4를 보유한 마우스 모델의 경우 기억에 중요한 역할을 수행하는 뇌의 영역이 위축되는 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=최선 기자 인지장애 개선제 글리아티린을 둘러썬 효용성 논란이 2년째 반복되고 있다. 한쪽에서는 해외 사례를 들어 건강기능식품으로의 지위 변경을 요구하지만, 임상 현장에서는 다른 목소리가 들린다. 논란 반복의 이유와 최근 임상 결과들을 확인했다. -편집자 주 "글리아티린 효용성 없다" 논란 반복 이유는? 임상으로 살펴본 글리아티린 "효과 있다" 일각의 주장대로 인지장애 개선제 글리아티린(성분명 콜린알포세레이트)은 정말 건강기능식품 정도의 유용성만 가진 걸까. 글리아티린의 임상적 근거가 부족하다면 매년 2000억원에 달하는 건강보험재정 낭비의 주범으로 지목될 수 있을 뿐더러 전문약에서 건강기능식품으로의 지위 변경이 불가피하다. 다만 글리아티린 논란의 핵심이 주로 20년 전 제출 자료의 부족한 임상 설계에 기반한다는 점에서 최신 연구에서 밝혀진 콜린알포세레이트 성분의 임상적 효과 반영이 필요한 상황. 글리아티린-도네페질 병용요법 근거로 흔히 인용되는 2016년 이탈리아 아스코말바(ASCOMALVA) 임상 연구 이후 축적된 임상 연구 결과를 고찰했다. 축적되는 최신 연구…인지 개선 효과 확인 콜린알포세레이트의 작용 기전은 복잡하다. 아세틸콜린은 신경계통에 있어 학습과 기억을 담당하는 신경전달물질인데 아세틸콜린의 생합성의 전구체 역할을 콜린알포세레이트가 담당한다. 콜린알포세레이트는 인지질이라는 특징이 있어 뇌와 신경세포 대사에서 신경세포의 구조와 기능을 유지하는 데 도움을 준다. 또 아세틸콜린의 전구체로서 아세틸콜린이 하는 뇌기능 유지 이용률을 높여주고 뇌신경세포 복구에 도움을 준다. 콜린알포세레이트의 작용 기전에 착안해 인지장애 개선제로서의 활용 가능성을 점검한 연구는 국내외에서 점진적으로 축적되고 있다. 먼저 러시아 모스코바 정신건강연구센터 가브릴로바 등의 연구진은 고령자의 인지기능장애에서의 콜린알포세레이트의 임상 효능 및 안전성 연구 결과(doi.org/10.17116/jnevro20181185145)를 2018년 발표했다. 특히 단독 요법의 예후를 살폈다는 점에서 의미가 있다. 연구진은 알츠하이머 병 (AD)의 치매 증상 단계를 대표하는 경증인지 장애 (aMCI)를 가진 50명의 환자(40명의 여성과 10명의 남성, 평균 연령 68.8세)에 콜린알포세레이트를 1200mg/일 용량으로 3 개월간 투여했다. 이중 15명의 환자가 1 년 이내에 동일한 치료를 다시 받았다. 투약 7-9 개월 후 치료 효과를 신경 심리 검사로 평가했다. 인지장애를 유발하는 유전자인 ApoE4를 가진 환자는 별도로 분류했다. 그 결과 간이정신상태검사(MMSE)의 상향이 관찰됐다. MMSE 점수의 평균값은 28점에서 치료 45일째 29점, 90일째 30점으로 상향됐다. 같은 기간 10개 단어 암기 검사 점수는 6.3점에서 7.3점, 7점을 기록했다. 10개 단어 지연 암기 검사는 5, 6, 7점으로 투약 일수에 따라 증세가 호전됐다. ApoE4 유전자형을 가진 환자군에서도 비슷한 수준의 변화가 관찰됐다. ApoE4(-) 유전자형에서는 MMSE 점수는 28점에서 투약 45일째 29점, 90일째 30점을 기록했다. 10개 단어 암기 검사 점수는 6.3점에서 8점, 8.3점으로 상향됐다. 10개 단어 지연 암기 검사 역시 6점 7점, 8.5점으로 상향됐다. 연구진은 "치료 과정이 끝난 후 대부분의 지표는 치료 후 7-9 개월 동안 감소했지만, 인지 기능의 수준은 치료 전보다 더 높은 수준으로 유지됐다"며 "콜린알포세레이트는 내약성이 뛰어나고 알츠하이머 위험이 높은 환자, 특히 aMCI 증후군을 가진 노인 환자의 치매 예방을 위해 권장 될 수 있다"고 평가했다. 국내에서는 2017년 급성 일산화탄소 중독 후 발생된 지연성 뇌병증의 치료 증례로 콜린알포세레이트의 병용효과 가능성이 관찰됐다. 강원대병원 이선희 교수가 보고한 치료증례는 일산화탄소 흡입 후 56일이 지난 61세의 여성을 대상으로 한다. 첫 외래 방문 당시 간단한 의사소통은 가능했지만 지남력의 심각한 손상과 함께 치매선별검사(MMSE-DS)를 시행할 수 없을 정도의 상태였다. 이 교수는 양측 백질의 비가역적 손상이 진행된 지연성 뇌병증으로 판단해 인지기능 개선 및 악화를 예방하기 위해 도네페질 HCL 5mg/일과 콜린알포세레이트 800mg/일을 처방했다. 이는 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 단독요법에 비해 병용요법이 인지와 행동장애를 유의하게 개선시켰다는 보고를 토대로 한 결정이었다. 약물 치료한 지 일주일 후 시행한 MMSE-DS상 점수는 12점이었으며, 부가적인 인지기능 개선이 있는 NMDA 수용체 길항제인 메만틴 5mg/일을 추가 투여했다. 이 주간 일주일에 3회 기억력 훈련과 관련된 인지재활치료를 병행하면서 MMSE-DS 점수는 12점 대에서 투약 24일째 28점으로 급속히 상향됐다. 이외에도 ▲스코폴라민으로 기억손상을 일으킨 알츠하이머 동물모델에서 콜린알포세레이트와 메만틴의 기억력 개선 효과(DOI 10.17480/psk.2017.61.6.292) ▲콜린알포세레이트의 해마 신경 발생 증가 기능(doi.org/10.1016/j.brainres.2016.10.011) ▲급성 허혈성 뇌졸중 후 신경성 연하 장애의 진단 및 치료(10.17116 / jnevro201811812264) 등을 통해 효용성이 관찰됐다. ▲글리아티린 효과 논란, 묻지마 처방이 부채질 고대의대 정신건강의학과 윤현철 교수는 "아세틸콜린에스테라아제 억제제가 인지기능 개선제로 쓰인다"며 "이와 마찬가지로 콜린성 기능을 회복하는 것이 인지기능 개선에 필요하다는 전제 아래 콜린성 전구체인 콜린알포세레이트가 치매 치료에 있어서 주목을 받고 있다"고 평했다. 그는 "아직 연구가 더 필요하지만 콜린알포세레이트는 부작용이 적고 인지기능 개선에 효과가 있다는 연구가 발표되고 있다"며 "단독 또는 아세틸콜린에스테라아제 억제제와의 병용요법에 대한 제안이 이뤄지고 있다"고 평가했다. 아직 확실한 치매치료제가 없어 치매 과정을 지연하는 약물에 집중할 수밖는 상황을 고려하면, 글리아티린 병용 요법의 편익이 부작용에 따른 손실을 상회한다고 판단할 수 있다. 콜린알포세레이트의 임상적 효과에도 불구하고 효용성 논란이 빚어지는 본질적인 원인은 치매 치료제로서의 가능성과 허가 사항인 인지장애 개선제간의 '간극'이 빚어낸 것으로 보인다. 글리아티린의 허가사항에 기재된 효능효과는 "뇌혈관 결손에 의한 2차 증상 및 변성 또는 퇴행성 뇌기질성 정신증후군 : 기억력저하와 착란, 의욕 및 자발성저하로 인한 방향감각장애, 의욕 및 자발성 저하, 집중력감소", "감정 및 행동변화 : 정서불안, 자극과민성, 주위무관심"로 한정된다. 콜린알포세레이트 성분은 흔히 알려진 '치매 예방약'이거나 '치매 치료제'가 아니라는 뜻이다. 문제는 이 성분이 치매의 예방 및 초기, 경등도 알츠하이머 치매 등에 광범위하게 처방되면서 보험재정에 대한 우려와 함께 효용성 논란을 불러온 것으로 풀이된다. 실제로 지난 3월 한국임상약학회지에 게재된 '건강보험 청구자료를 이용한 알츠하이머 치매 치료제와 콜린알포세레이트의 처방 양상 분석' 연구는 콜린알포세레이트의 광범위한 처방 실태를 진단한 바 있다. 성균관 약대 황상구, 박혜경 교수진은 도네페질과 리바스티그민, 갈라타민, 메만틴과 콜린알포세레이트의 처방 양상을 알아보기 위해 2016년 건강보험심사평가원 자료를 분석했다. 해당 기간동안 알츠하이머 치매로 한 번이라도 진단 및 처방받은 적이 있는 환자수 및 명세서수는 1만 2,620명, 7만 4,411건으로 전체 환자의 0.9%, 처방건수의 5.3%를 차지했다. 각 약물별 분포는 도네페질 8,855명, 메만틴 1,799명, 리바스티그민 1,037명, 갈란타민 607명이었다. 처방건수로 살펴보면, 알츠하이머 치매 치료제로 허가 받은 4가지 약물은 각각 도네페질 4만 9,452건, 메만틴 9,726건, 리바스티그민 4,339건, 갈란타민 2,952건이며, 이들 약물과 함께 처방된 콜린알포세레이트는 1만 7,655건으로 나타났다. 콜린알포세레이트의 총 처방 건수가 도네페질 다음으로 가장 많았으며 이는 알츠하이머 치매 치료제로 허가받은 리바스티그민, 갈란타민, 메만틴보다 많이 처방됐다는 뜻이 된다. 연구를 진행한 황상구 교수는 "알츠하이머 치매 환자에게 치료제로 인정되지 않은 콜린알포세레이트가 상당히 많이 처방되고 있는 결과를 확인했다"며 "알츠하이머 치매 치료제가 아님에도 불구하고 알츠하이머 치매 환자에게서 23.7%나 처방되고 있는 부분은 진료 지침과 급여 기준 약제로의 포함에 대한 점검이 필요함을 시사한다"고 말했다. 치매를 예방하고 조기에 치료하고자 하는 관심에서 콜린알포세레이트의 광범위한 처방이 이뤄졌다면, 이는 전문약의 영역이 아닌 건기식이나 일반약 범주에서 관리돼야 한다는 게 황 교수의 판단이다. 이와 관련 모 대학병원 교수는 "치매의 적절한 진단과 치료에는 주기적인 관찰이 필요하다"며 "병용요법의 효과가 관찰됐고, 병용에 따른 적절한 증감 등은 의료진의 판단이 필요한 부분이기 때문에 전문약으로 두고 관리하는 것이 적절하다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=메디칼트리뷴 기자최근 운동경기에서 발생한 뇌진탕의 문제점과 치매 위험의 증가를 시사하는 연구결과가 보고되면서 미국신경학회가 18일 '운동경기에서 뇌진탕 평가와 관리'라는 가이드라인 개정판을 Neurology에 발표했다. 지난 1997년 가이드라인이 발표된 이후 16년만의 일이다. 개정된 가이드라인이 전하는 메시지는 "경기중 뇌진탕이 의심되는 선수가 있으면 즉시 교체해야 한다"다. 아울러 뇌진탕의 분류시스템을 없애고 경기에 복귀해도 문제없다고 판단되는 시기를 아예 설정해 두지 않는다는 사실도 포함시켰다. 이번 가이드라인은 미국프로풋볼(NFL)선수협회, 미국소아신경학회, 미국응급의학회에서도 승인했다. 이번 가이드라인 개정에는 1955~2012년 7월의 논문을 계통적 검토하고 개별 증례보고와 전문가 의견 등은 제외했다. 가이드라인 작성위원인 크리스토퍼 기자(Christpher C. Giza) 교수는 "가장 중요한 권고는 처음이라도 뇌진탕이 의심된 모든 선수는 즉시 경기를 중단해야 한다"는 것이라고 강조했다. 이번에 1997년 제1판에서 제시된 뇌진탕의 분류 시스템을 없앴다는 점과 뇌진탕이 의심되는 선수는 뇌진탕에 대한 전문적 지식을 가진 전문의 진찰을 받기 전에는 경기에 나갈 수 없다는 권고도 포함됐다. 또 고등학생 이하의 선수에 뇌진탕이 발생한 경우에는 대학생 보다 좀더 신중한 관리가 필요하다. 개정 가이드라인에서는 운동과 관련한 뇌진탕 위험은 남성이 더 많은 만큼 전반적으로 남성 뇌진탕 위험이 높다고 설명한다. 그러나 축구와 농구에서는 여자선수의 위험이 더 높다고 한다. 또 운동 종목별로는 미식축구, 럭비, 아이스하키, 축구 등의 뇌진탕 위험이 높은 반면 농구, 체조 등은 위험이 가장 낮았다. 또 비만지수(BMI)가 27 이상인 경우에는 훈련 시간이 주 3시간 미만인 선수에서는 뇌진탕 위험이 높다는 권고도 제시했다. 기타 주요내용은 다음과 같다. △과거에 한 번 이상 뇌진탕 경험이 있는 선수는 다시 뇌진탕 진단을 받을 위험이 높다. △첫 번째 뇌진탕 이후 10일 이내에 뇌진탕이 다시 발생할 가능성이 가장 높다 △미식축구에서 사용하는 헬멧 가운데 어떤 제품이 뇌진탕 보호 효과가 뛰어난지에 대한 확실한 증거는 없다. 머리에 잘 고정되고 잘 파손되지 않는 제품을 사용해야한다. △뇌진탕 경험이 있거나 나이어린 선수에 뇌진탕 전문의가 진행 중인 증상, 특히 두통이나 무시(misty vision)를 진찰해야 한다. 이들 증상은 뇌진탕 회복에 좀더 많은 시간을 요하는 인자다 △뇌진탕 경험 프로선수에서 발생하는 만성적인 신경행동학적 장애의 위험인자로는 선수경력, apoE4 유전자 양성이다 △뇌진탕 발병 후 증상 회복을 앞당기거나 장기적인 후유증을 감소시키기 위한 효과적인 치료법에 관한 데이터는 부족하다.

메디칼타임즈=박양명 기자화이자가 진행하던 치매 치료 신약 임상시험 두건이 모두 실패했다. 화이자는 "존슨앤존슨과 공동으로 위원회를 만들어 경도~중증도 알츠하이머병 환자를 대상으로 신약 임상시험을 실시했지만 효과가 좋지 않아 신약 관련 임상 4상 일체를 중단한다"고 최근 밝혔다. 이 같은 소식은 미국 과학진흥협회 주관 과학전문 저널 사이언스 매거진, 시사주간지 뉴욕타임즈 등이 보도했다. 화이자와 존슨앤존슨 공동위원회는 알츠하이머병 진행을 주도하는 범인으로 알려진 베타아밀로이드를 겨냥하는 바피뉴주맙(bapineuzumab Ⅳ)에 대해 2건의 임상시험을 실시하고 있었다. 바피뉴주맙은 동물실험에서 뇌 안의 베타아밀로이드를 깨끗이 청소하는 것으로 나타나 알츠하이머 환자와 연구진의 기대를 한몸에 받고 있었다. 첫번째 임상인 'Study 301'은 알츠하이머 발병 위험이 높은 돌연변이 유전자 ApoE4를 갖고 있는 환자 1100명, 두번째 임상인 'Study 302'는 돌연변이 유전자를 갖고 있지 않은 알츠하이머 환자 1300명을 대상으로 실시됐다. 하지만 2건의 임상시험 모두 통계적으로 유의한 효과를 입증하는데 실패한 것. 이번 연구에 존슨앤존슨은 15억달러(한화 1조 7000억원)까지 투자한 것으로 알려졌다. 화이자 신약개발 그룹 스티븐 로만도 수석 부사장은 "이번 결과가 실망스럽다"면서도 "지금까지 얻은 데이터와 현재 진행중인 하위그룹 및 바이오마커 분석결과는 알츠하이머병 원인을 이해하고 이 분야 연구 발전에 크게 공헌할 것"이라고 말했다. 이같은 소식을 전해들은 영국 유니버시티칼리지런던 존 하디 박사는 임상시험 실패 이유 두 가지를 제시했다. 하나는 바피뉴주맙이 뇌에 가장 큰 손상을 입히는 특정 아밀로이드에 대해 충분한 친화성(affinity)을 보이지 못하고 있는 것 같다는 것이다. 하디 박사는 또 "임상시험에 참가한 환자의 뇌가 이미 너무 많이 퇴화돼 약물의 효과를 보기 어려운 지경에 이르렀을 수 있다"고 설명했다. 한편, 화이자와 존슨앤존슨의 공동 신약 개발 실패에 릴리가 3상 임상시험 중인 솔라네주맙(solanezumap) 성공 여부에 관심이 모아지고 있다. 올해 말쯤 결과가 발표될 예정이다. 하디 박사는 "솔라네주맙도 베타아밀로이드를 겨냥하는 항체이기 때문에 성공이 불투명 하다"면서도 "솔라네주맙은 바피뉴주맙과 다른 분자적 특징을 갖고 있기 때문에 유해한 아밀로이드를 제거해 줄 수 있을 것"이라고 기대했다.